Farklı Hastalıklara Aynı Tedavi Yöntemi: Antisense Oligonükleotitler

Farklı Hastalıklara Aynı Tedavi Yöntemi: Antisense Oligonükleotitler

Farklı Hastalıklara Aynı Tedavi Yöntemi: Antisense Oligonükleotitler

Genetik devrim adı verilen, İnsan Genom Projesi ile birlikte özellikle nörolojik hastalıkların geninin tamamlanması sağlanmıştır. Bu çalışmadan sonra uzun yıllardır genetik hastalıkların tedavileri için uğraşılmıştır. Özellikle günümüzde Spinal Musküler Atrofi (SMA) için nusinersen ilacıdır, Duchenne Kas Distrofisi (DMD) için eteplirsen ve  Ailesel Amiloid Polinöropati (FAP) için inotersen ilacıdır. Bu hastalıklarının antisense oligonükleotitler (ASO) tedavisinin geliştirilmesindeki başarılar tıpta ASO’lar için diğer hastalıklar açısından sağlam bir gelecek öngörmektedir ve FDA (U.S. Food and Drug Administration) onaylı tedavilerdir.

Şimdi size sayacağım hastalıklar ile ASO’lar kullanılarak bu tedavilerin geliştirilmesine ve ASO’ların daha fazla dikkate alınması gerektiğini gösterir.

Spinoserebellar ataksiler, Huntington hastalığı, Alzheimer hastalığı, Smyotrofik Lateral Skleroz, Parkinson hastalığı gibi nörolojik hastalıkların tedavisinde ilişkili çalışmalar yayınlanmıştır. Sadece nörolojik hastalıklarla da kalmayıp diyabetle ve kanserle ilgili çalışmalar da sürüyor.

Bu yazımda gideceğim akış;

  1. Antisense Oligonükleotitler nedir?

  2. Oligonükleotitlerin kimyası

  3. Antisense Oligonükleotitler Hastalıkların tedavisinde nasıl kullanılıyor?

Antisense Oligonükleotitler Nedir?

Antisense oligonükleotitler (ASO’lar) RNA’yı değiştirebilen ve birkaç farklı mekanizma yoluyla protein ekspresyonunu azaltabilen, geri yükleyebilen veya değiştirebilen kısa, sentetik küçük boyutlu tek sarmallı nükleik asitlerdir ve uzunluk olarak 18 ila 30 baz çifti (bp) arasında değişir.

Hedef mRNA’nın ekspresyonunu, eklemeyi değiştirerek veya hedef degradasyona yol açan RNase H’yi alarak değiştirirler. (RNase H, DNA: RNA hibritlerini tanıyan ve hibriddeki RNA’yı ayıran, her yerde bulunan bir hücresel enzimdir.) ASO eyleminin modu, hedef diziye ve tasarımda kullanılan ASO kimyasına bağlıdır. Hedef türüne ve ASO kimyasına bağlı olarak ASO eyleminin bir örneği şekil 1,

Figür,1. Hedef mRNA, ASO’nun hedeflendiği yere ve ASO kimyasına göre belirlenen ASO etki mekanizmasına bağlıdır. ASO=Antisense Oligonükleotitler; DMD=Duchenne Kas Distrofisi; ESE=Eksonik Birleştirme Geliştiricisi; ISS=Intronik Bağlayıcı Susturucu; LncRNA=uzun kodlamayan RNA; SMN=hayatta kalma motor nöronu.

Güncel ASO terapötiklerinin çoğu kan-beyin bariyerini geçmez ve bu nedenle CNS’deki hedefler için farelerde intraventriküler enjeksiyon veya insanlarda lomber ponksiyon (Lomber ponksiyon (ya da LP) bir tıbbi teşhis ve tedavi yöntemidir. Beyin omurilik sıvısı (BOS) örneği alınarak biyokimyasal, mikrobiyolojik ve sitolojik inceleme yapılabilmesi için bir tıbbi prosedürdür) yoluyla iletilmelidir.

 

Oligonükleotitlerin Kimyası

Nükleotitlere yapılan çok sayıda modifikasyon türü ve bunların bağlantıları, ilaç olarak ASO uygunluğunu artıran çeşitli özellikleri geliştirebilir. ASO’ya yapılan fosforotiyoat (PS) modifikasyonu haricinde çoğu, birçok ASO için istenen etki mekanizması olan RNase H tarafından bölünmeyi de engeller. Bu nedenle, birçok RNase H ASO, farklı bazların farklı kimyasalların bir karışımı olduğu kimeralar olarak veya bazı modifikasyonların merkezi bazlar yerine “kanatlara” yerleştirildiği boşluklar olarak tasarlanır. Yine de, mRNA eklemesini veya çevirisini değiştirmesi amaçlanan ASO’lar için, RNaz H’yi desteklemeyen kimyasal bileşimler optimal olabilir. Bu nedenle, ASO’lar oldukça çok yönlü, özelleştirilebilir terapötik araçlardır.

Figür,2. ASO’larda yaygın olarak kullanılan yapısal öğeler. cET = süzülmüş etil; MOE=2 ′ O- metoksietil; LNA = kilitli nükleik asit.

 

  • Oligonükleotit fosfat bağlantı modifikasyonları

Oligonükleotid fosfat bağlantılarına yapılan modifikasyonlar, ağırlıklı olarak nükleazdan kaçınmaya yardımcı olur. Fosforodiamidat morfolino’da (PMO), oligonükleotid omurgasındaki fosfodiester (PO) bağları, PO’ya dirence yol açan iyonik olmayan fosforodiamidat bağları ile değiştirilir. Diğer ASO tipleri, geniş bir nükleaz spektrumuna dirençle sonuçlanan, RNase H aktivitesini destekleyen ve protein bağlanmasını artıran, bu da doku alımını iyileştiren PS (fosforotiyoat) modifikasyonlarına sahiptir.

  • Morpholinos

Morfolinolar, riboz şekerinde daha büyük, hedef afiniteye yol açan ve nükleazdan kaçınmayı kolaylaştıran benzersiz modifikasyonlara sahip oligonükleotidlerdir. Bu modifikasyon, oligonükleotid-protein etkileşimlerini azaltır. Duchenne kas distrofisinin (DMD) tedavisi için morfolino bazlı 30 bp’lik bir ASO ilacı olan Eteplirsen, nörodejeneratif (veya nöromüsküler) bir hastalık için FDA onaylı tek morfolino tedavisini temsil ediyor.

  • Metoksietil oligonükleotitler

Çoğu sözde ikinci nesil ASO’lara dahil edilen kimyasal bir modifikasyon, 2 ′ O- metoksietildir (MOE). MOE ASO’ları, riboz şekerin 2 position konumunda MOE modifikasyonuna sahiptir. Bu değişiklik, hedef mRNA’ya artan bağlanma afinitesini sağlar ve 2′-O metil (OMe) modifikasyonundan önemli ölçüde daha az toksiktir.

  • Kısıtlanmış nükleik asitler

Konformasyonu sınırlamak için kovalent olarak modifiye edilen nükleotidler, kısıtlı veya kilitli olarak anılır. Nükleik asitler, riboz şeker molekülünün 2′-oksijen ve 4′-karbonu arasında bir metilen köprüsü bağlantısına sahip olduklarında “kilitli” olarak kabul edilirler. Bu bağ, tabanı, ağırlıklı olarak RNA riboz şekerini karakterize eden bir konformasyona etkili bir şekilde kilitler ve deoksiriboz şekerin konformasyon özelliğini önler. Kilitli nükleik asitlerin (LNA’lar) yararı, hem artırılmış hedef özgüllüğü hem de nükleazlar tarafından daha az tanınmayı üretebilmeleridir. LNA’lar, oldukça kararlı çift sarmallı dupleksler oluşturan hem DNA’lara hem de RNA’lara hibritlenebilir. LNA ASO’lar, in vivo 2E-MOE analoglarından daha güçlü olabilir.

Ancak, LNA’lar, artan karaciğer toksisitesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu toksisiteyede çözüm olarak, LNA’ların modifiye edilmemiş bazlarla kombinasyon halinde kullanılabilir olabilmesidir. Peki bunu kimyagerler nasıl çözdü? LNA kimyasıyla ilişkili hepatotoksisitelerin üstesinden gelmek için kimyagerler, MOE oligonükleotitlerine LNA’ların, metil köprüsü karakteristiğini ekleyerek bir tür LNA / MOE melezi yarattılar. Sonuç olarak karaciğer toksisitesi azalmış ve potensi (bir ilacın max düzeyde etkisinin oluşması için gerekli dozdur) artmış ASO’lardır.

  • Stereopure PS ASO’lar

2 stereoizomerin (Rp ve Sp) bağlanma afiniteleri ve bozunmaya yatkınlıkları açısından farklılık gösterdiği kabul edilmekle birlikte, ikisi arasında değiş tokuş vardır ve stereopure izomerlerin stereorandom ASO’lardan daha güçlü olup olamayacağı hala tartışılmaktadır. Hücre kültüründe yapılan çalışmalar, stereopure ve stereorandom ASO’lar arasında herhangi bir potansiyel farklılığı göstermede başarısız olmuştur. Fakat yapılan 1 çalışmada tekrarlanan sol-sol-sağ (veya LLR) kiral PS merkezlerine sahip ASO’ların RNAse H tarafından ASO tanımayı optimize ettiğini ve in vivo olarak daha fazla potensle sonuçlandığını bildirdiler. Stereopure ASO’ların terapötik gelişimi, WAVE Life Sciences’da  kullanılan stratejidir.

**Wave Life Science: Wave’in tescilli yaklaşımı, karışımları ayırmak yerine stereopure oligonükleotidlerin oluşturulmasını mümkün kılar. Amiditler oluşturmak, her bağlantıda optimum saflığı ayarlamak ve bunları tutarlı bir şekilde üretmeyi hedeflemektedir. Nükleik asitleri, güvenlik ve etki dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik özellikler için tasarlayıp optimize edebilir ve bunları uygun ölçekte üretebilmektedirler.

  • Peptit nükleik asit

Peptid nükleik asit (PNA), riboz şeker konumunda bir peptide sahiptir. PNA’lar tipik olarak transkripsiyonu ve RNase H aktivitesini desteklemeyen diğer uygulamaları modüle etmek için kullanılmıştır. Ancak, PNA, her iki tarafı, hedef mRNA RNaz H ile bölünmesini desteklemek için gösterilmiştir. Bununla birlikte, DMD geninde ekson atlama hedefleyen bir PNA ASO, 2′-OMe modifikasyonu olan bir ASO ile karşılaştırıldığında zayıf (poorly) bir şekilde etkili olduğuna rastlanıldı.

  • 5′-metilsitozin modifikasyonu

5 ′ konumunda sitozinlerin metilasyonu, ASO özgüllüğünü arttırmak için kullanılan bir yoldur. Bu durum, ASO’nun hidrofobik doğasını değiştirerek baz eşleşmesini geliştirebilmesini sağlıyor.

Antisense Oligonükleotitler Hastalıkların Tedavisinde Nasıl Kullanılıyor? 

Antisense Oligonükleotitler birçok tedavide kullanılabilir bir yöntemdir. Yazımın ilk kısmında anlattığım hastalıkların bu maddede daha detayına ineceğim.

Figür,3.

  • Spinoserebellar ataksiler (SCA)

Poliglutamin hastalıkları arasına girer. Poliglutamin hastalıkarının sebebi; mutasyona uğramış genin ortak özelliği CAG nükleotinin tekrarıdır. CAG, aminoasit glutamin için kodlama yapan bir nükleotittir. CAG tekrarı bir poliglutamin (polyQ) yoluna neden olur. Fare modellerinde ASO tedavisi ile hedeflenen bir hastalıktır SCA.  SCA2 (type 2), ATXN2 geninin ekson 1’indeki CAG tekrar genişlemesinden kaynaklanır. ATXN2 mutasyonu ayrıca stres granül proteini Staufen1 (STAU1) ekspresyonunda ve ATXN2 / STAU1 / TIA1 – pozitif stres granüllerinin üretiminde önemli bir artışla ilişkilidir. ATXN2’yi hedefleyen ASO’lar için taramadan sonra bir insan hücre hattında, farenin lateral ventrikülüne enjeksiyon yoluyla in vivo test için ekspresyonu azaltan en iyi ASO’ları almışlar. Bu ASO’lar gapmer adı verilen tasarıma sahiptirler.

**Gapmer tasarımı: RNase H bölünmesini indüklemek için yeterince uzun bir merkezi deoksinükleotit monomeri bloğu içeren kimerik bir antisens oligonükleotiddir.

 

Figür,4.

ASO7 adı verilen ve SCA2 fare serebellasında (hastalığa sahip fare modeli) ATXN2 ekspresyonunu aktive etmeden 13 haftaya kadar >% 60 düşürdüğü görüldü. Semptomatik farelere enjekte edildiğinde, ASO7 motor fonksiyonunu iyileştirdi. Proteomik (proteinlerin büyük ölçekli bir çalışmasıdır ve Proteom, bir organizma veya sistem tarafından üretilen veya modifiye edilen proteinlerin tamamıdır) ve fizyolojik Purkinje hücrelerin (beyincikte yer alan bir sınıf Gabaerjik nöronlardır) anormalliklerini restore ettiği gözlemlenmiştir.

SCA3 (Machado-Joseph hastalığı) hastalığı için ise, ATXN3 geninin ekson 10’undaki bir CAG tekrar genişlemesinden kaynaklandığı görülmüştür. SCA3 ASO’ları geliştirmek için farklı stratejiler kullanılmıştır. Bu, genişletilmiş CAG tekrarına alele özgü ASO’ların antisensini, genişletilmiş tekrarı kodlayan ekson 10’u hariç tutmak için 39 ekleme anahtarlamalı MOE ASO’yu, 40 ve vahşi tip ve mutant ATXN3 allellerini hedefleyen MOE gapmer ASO’ları kullanılmıştır.

SCA7, serebellar ataksi ve progresif koni-çubuk distrofisi ile karakterizedir ve ATXN7 genindeki CAG tekrar genişlemesinden kaynaklanır. ASO tedavileri, intravitreal olarak kolaylıkla enjekte edilebildikleri için göz tedavisi için idealdir. Fomivirsen, yirmi yıl önce artık kullanılmamasına rağmen, sitomegalovirüs retiniti için gözün vitrözüne enjekte edilen FDA onaylı ilk ASO ilacı olarak da akıllarda kalmıştır.

  • Huntington hastalığı

Huntinton Disease, HTT geninin kodlanmış bir bölgesinde CAG tekrar genişlemesinden kaynaklanır. Huntingtin’deki PolyQ genişlemesi, toksik işlev kazanımına neden olur. HTT’yi hedefleyen ASO’ların geliştirilmesi farklı yaklaşımlar izlenmiştir. Nörolog ve University College London Huntington’s Disease Center’ın yöneticisi Sarah Tabrizi ve California, Carlsbad’daki Ionis Pharmaceuticals birlikte çalıştılar. Bu çalışmanın ardındaki ilaç, Huntington hastalığına neden olan gen tarafından üretilen protein miktarını azaltmak için tasarlandı. IONIS-HTT Rx , bir antisens oligonükleotiddir. Belirli bir genden protein üretimini önlemek için tasarlanmış 12-25 nükleotidlik yapay bir zinciri oluşturur. IONIS-HTTRx’in beyne yayılması ve burada nöronlarda avlanan protein üretimini baskılaması bekleniyordu. Tabrizi ve Ionis, ilacın hiçbir yan etkisinin olmamasını sağlamanın yanı sıra, mutant huntingtin seviyelerini ölçmek için yeni bir tahlil kullanacaktı. Huntington hastalığı topluluğu deneyden heyecan duydu. Genin keşfedildiği 1993 yılından bu yana HTT’yi susturmanın bir yolu arandı. Ancak ASO’ları tedavi olarak kullanmanın yolu zorluydu ve beynin ilaçlarla hedef alınması herkesin bildiği gibi zordur. Tabrizi, sunumundan sonra meslektaşlarının ona “Beyne asla ulaşmayacak. Asla işe yaramayacak. ” desede 2017 yılında yaptığı basın açıklamasında yanıldığını anladı. Deney sonucunda katılımcılarının CSF’sinde, gönüllülerin aldığı ilaç miktarlarıyla orantılı olan, beyinlerindeki azalmış toksik protein seviyelerinin göstergesi olan, mutant hunttin seviyesinde düşüşler gösterdi. En yüksek iki dozda, proteinin üretimi ortalama olarak yaklaşık% 40 azaldığına rastlanıldı. Tabrizi, denemenin IONIS-HTTRx’in Huntington hastalığını tedavi edebildiğini göstermediğini vurguluyor. Sadece ilacın güvenli olduğunu ve iyi tolere edildiğini ve – en önemlisi – hedefini beyne tuttuğunu gösterdi. “Şimdi yapmamız gereken şey, ilacın hastalığın ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatmadığını test etmek için hızla daha büyük, daha uzun denemelere geçmek.” diyor. Bu tedavi süreci hala klinik aşamadadır.

  • Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Süperoksit dismutaz 1 ( SOD1 ) gen mutasyonları, ailesel amiyotrofik lateral skleroz (ALS) vakalarının% 20’sini oluşturur. İlk çalışmada hedef tofersen antisense oligonükleotitler (ASO) kullanılmıştır. Bilim insanları, ASO’lar hedef mRNA’ya bağlanır ve mRNA’yı bozan RNAse H’yi etkinleştirir diye açıklıyorlar. Bunun yanında SOD1’deki mutasyonlar toksik bir işlev kazanımına neden olduğundan, SOD1 protein düzeylerini düşürmenin terapötik olacağı tahmin ediliyor. İlacın Faz 2 çalışması 50 ALS hastası ile yapıldı. En yüksek tofersen dozunu alan hastalarda, beyin omurilik sıvısında (BOS) SOD1 seviyeleri önemli ölçüde azaldı. Deneme, klinik etkinliği kanıtlamak için yeterince güçlü olmamasına rağmen, tedavi edilen hastaların bazıları ayrıca klinik fonksiyon ve kas gücünde iyileşme kanıtları da gösterdi. En yüksek dozu alan hastalarda, beyin omurilik sıvısında (BOS) SOD1 seviyeleri önemli ölçüde azaldı. Deneme, klinik etkinliği kanıtlamak için yeterince güçlü olmamasına rağmen, tedavi edilen hastaların bazıları ayrıca klinik fonksiyon ve kas gücünde iyileşme kanıtları da gösterdi. Şu anda bir faz III çalışmasında tofersen’in etkililiğini ve güvenliğini inceleniyor.

Çalışmayı sürdüren bilim insanları ikinci çalışmada, SOD1 ALS’li iki hasta, adeno ile ilişkili bir virüs (AAV) vektörü aracılığıyla CSF’ye iletilen bir SOD1- hedefleyen mikroRNA aldı.

  • Alzheimer hastalığı ve tauopatiler (tau proteininin beyinde birikmesi ve bu birikimler sonucunda nörofibriler yumaklar oluşur. Bu yumaklar beyin hücreleri için zararlıdır ve zamanla hücreler işlevsiz hale gelir.)

MAPT geninin ekspresyonunu hedefleyerek Tau bolluğunun azaltılması , AD ve FTD için terapötik olabilir. MOE gapmer ASO ile farelerde MAPT’i hedeflemek, tüm CNS boyunca Tau ekspresyonunu azalttığı ve bir fare nöbet modelinde nöbetlere karşı korunduğu görüldü.

  • Parkinson hastalığı

LRRK2 bolluğunun azalmasının Parkinson hastalığı (PD) için terapötik olduğu tahmin edilmektedir. Bu, LRRK2’de hastalığa neden olan mutasyonların, yüksek a-sinüklein ekspresyonu ile ilişkili olduğu gözlemleriyle desteklenmektedir. Yabani tip farelerde Lrrk2’yi hedefleme, PD’nin LRRK2 işlev kaybı ile ilişkili olmadığını destekleyerek iyi tolere edildi. Α-sinüklein ile önceden oluşturulmuş fibirllerle tedavi edilen farelerde LRRK2’yi azaltan MOE ASOları, azalmış fosfo (S129) -a-sinüklein agregasyonları ile de ilişkilendirildi. PD için a-sinükleini hedefleyen bir ASO terapötik tedavisi geliştirmek için de bazı çabalar gösterilmiştir.

  • Spinal musküler atrofi ve Nusinersen

SMA, SMN1 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır, ancak insanlarda SMN2 adı verilen fazladan bir SMN geni vardır (figür 1). SMN1 ve SMN2 kodlamasında farklı olan sadece tek bir nükleotid vardır . SMN2 tarafından üretilen protein miktarı, SMN1 tarafından üretilen protein miktarından daha az olmasına rağmen , bu daha düşük miktar, SMA’nın şiddetinin SMN2’nin kopya sayısı ile modüle edilmesi için yeterlidir. Bu nedenle SMN2 , üretilen SMN proteini miktarını artırmak için terapötik tedavileri, özellikle antisense oligonükleotitleri (ASO’lar) hedefleyen bir yol olarak seçildi. Bir antisens oligonükleotid olan Nusinersen, doğrudan beyin omurilik sıvısına uygulanır. SMN2’yi değiştirir pre-RNA splicing, böylece ekson 7 dahil edilir ve fonksiyonel SMN proteininin ekspresyonunu arttırır. Nusinersen Klinik Denemeleri bölümünde özetlenen klinik araştırmaların sonuçları, ABD Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA), SMN1’in kromozom 5q mutasyonlarından kaynaklanan SMA’nın hastalık seyrini değiştiren ilk ajan olarak nusinersen’i onaylamasına yol açan kanıtları sağladı. Aralık 2016’da, FDA nusinersen’i tüm SMA türlerinde kullanım için onayladı.

  • Duchenne kas distrofisi ve Eteplirsen

DMD, insan genomundaki en büyük genlerden biri olan distrofini kodlayan DMD genindeki mutasyondan kaynaklanır. DMD’ye neden olan DMD mutasyonlarının çoğu, erken distrofin kesilmelerine neden olur. DMD’yi tedavi etmek için baskın ASO stratejisi, kısmen restore edilmiş fonksiyonlara sahip DMD proteinleriyle sonuçlanan eksonları dışlamak için ASO’ların kullanılmasıdır. PMO oligomer yapısına sahip bir ASO olan Eteplirsen, ekson 51’de DMD pre-mRNA ile etkileşime girerek ekson 51 dışlanmasına neden olur (figür 1). Kesik distrofin ile sonuçlanan 49 ve 50 eksonlarını içeren bir delesyonu olan DMD hastalarında kullanılır. Ekson 51’in dışlanması, okuma çerçevesini ekson 48’den ekson 52’ye geri yükleyerek DMD işlevini kısmen geri yükler. DMD tedavisi için 2016 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

  • Ailevi amiloid polinöropati ve Inotersen

Transtirretini kodlayan TTR genindeki yanlış mutasyon , kalıtsal transtiretin amiloidozun (ATTR) nedenidir. TTR mutasyonları, transtiretin yanlış katlanması ve birçok dokuda amiloid birikiminin progresif birikimiyle sonuçlanarak polinöropati, çoklu organ disfonksiyonu ve kardiyomiyopati ile sonuçlanır. Çoklu organ yetmezliği ve kalp durması, ATTR hastaları için en büyük ölüm riskini oluşturmaktadır. TTR’nin karaciğerdeki kaynağında toplam ekspresyonunun düşürülmesi ATTR için etkili bir stratejidir ve bu, şu anda FAP için FDA tarafından onaylanan 2p-MOE ASO ilacı inotersen kullanılarak sistemik tedavi ile elde edilir . Inotersen, haftalık deri altı enjeksiyonlarla yapılır. Beyinde, transtiretin koroid pleksus tarafından üretilir ve TTR mutasyonları, potansiyel olarak TTR ekspresyonunu hedefleyen ASO terapisi ile de tedavi edilebilen leptomeningeal amiloidoza neden olur .

 

Gelişmiş yeni nesil ASO’ların klinik uygulamaya doğru hızla gelişmesiyle birlikte, bu teknoloji artık yakın gelecekte birçok nörolojik durumun tedavisi üzerinde dramatik bir etkiye sahip olma potansiyeline sahiptir.

REFERANSLAR:

Scoles D.R., Minikel E.V., Pulst S.M, 2019: Antisense oligonucleotides A primer (Antisense Oligonükleotitler)

Bennet C.F., Baker B.F., Pham N., Swayze E., Geary R.S., 2017: Pharmacology of Antisense Drugs (Antisense Oligonükleotitler)

Drew Liam, 2018: Nature- How the gene behind Huntington’s disease could be neutralized

Wood Heather, 2020: Nature- Moving towards genomic therapy for amyotrophic lateral sclerosis

Neil E.E., Bisaccia E.K., 2019: Nusinersen: A Novel Antisense Oligonucleotide for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy (Antisense Oligonükleotitler)

Ashizawa T., Öz G., Paulson H.L., 2019: Spinocerebellar ataxias: prospects and challenges for therapy development (Antisense Oligonükleotitler)

M.Kumar, R.S.DeVaux, J.I.Herschkowitz, 2016: Chapter Thirteen – Molecular and Cellular Changes in Breast Cancer and New Roles of lncRNAs in Breast Cancer Initiation and Progression (Antisense Oligonükleotitler)

https://wavelifesciences.com/about/history/

https://www.biosyn.com/tew/Gapmer-Design.aspx

Genetik alanındaki diğer yazılarımız için

 

7 Beğen

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir