Nadide Parçalar: Leigh Sendromu

Nadide Parçalar: Leigh Sendromu

Nadide Parçalar: Leigh Sendromu

Leigh sendromu bir çoğumuzun ilk kez duyduğu dünyada birçok çeşit nadir hastalıktan sadece bir tanesidir. Nükleer DNA mutasyonu olarak da bilinmekte olan hastalığı gelin hep birlikte ele alıp bu nadir hastalık hakkında hem sizleri hem de kendimi bilgilenmeye başlayayım.

Leigh Sendromu Nedir?

Leigh sendromu genellikle yaşamımızın  ilk yılında ortaya çıkıp ta olup zamanla ilerleyen ciddi bir nörolojik bozukluktur. Bu nörolojik bozukluk, zihinsel ve hareket yeteneklerinin ilerleme kaybı (psikomotor gerileme) ile ayırt edilmektedir ve genel olarak solunum yetmezliğine bağlı olarak 2-3 yıl içerisinde ölüm ile sonuçlanmaktadır. Leigh sendromuna sahip kişilerin az bir kısmı yetişkinliğe kadar bu semptomları geliştireme hatta daha yavaş kötüleşen semptomlara sahip olurlar.

Bebeklik döneminde ilk belirtileri görülmeye başlayan Leigh sendromu genellikle kusma, ishal ve yemek yemeği engelleyen yutma güçlüğüdür(disfaji). Bu durumlarda genellikle beklenen oranda büyüme ve kilo alamama ile sonuçlanmaktadır. Şiddetli hissedilen kas ve hareket sorunları Leigh sendromunda sık sık görülür.Bu hastalığa sahip kişilerde zayıf kas tonusu (hipotoni), istemsiz kas kasılmaları(distoni) ve hareket ve denge sorunları (ataksi) da zamanla oluşmaktadır.

Leigh sendromlu kişilerde başka birçok belirtide ortaya çıkabilir. Bu hastalığa sahip olan kişiler, gözleri hareket ettiren kaslarda güçsüzlük ve felç (oftalmoparezi), hızlı istenmeyen göz hareketleri(nistagmus), ya da gözlerden beyne bilgi taşımakta olan sinirlerdeki dejenarasyon(optik afroti)gelişir.

  Leigh sendromunun görülme sıklığı 40.000 yeni doğan bebekten en az %1 ini etkilemektedir.

Genetik Aktarımı

  Leigh sendromuna sahip kişiler farklı kalıtım modellerine sahip olmaktadırlar. Bu kalıtım modellerinden en yaygın olanı ise otozomal resesif model kalıtımdır ve bu her hücredeki genin her iki kopyasının da mutasyona sahip olduğu anlamına gelmektedir. Otozomal resesif durumda olan bir kişinin ebeveynlerinden her biri, mutasyona uğramış bir genin kopyasını taşımaktadırlar. Ancak genellikle durumun belirti ve semptomlarını göstermemektedirler.

  Leigh sendromlu insanların yaklaşık yüzde 20sin de hastalık anneden mitokondriyal modelden kalıtılır. Bu kalıtım modeli MT-ATP6 dahil olmak üzere mtDNA’da bulunan genler için geçerlidir. Gelişmekte olan embriyoda mitokondrinin oluşmasını yumurta hücreleri sağladığı için mtDNA mutasyonları sonucu oluşan bozukluklar ancak annelerinden kalıtılabilmektedir. Bu durum her nesilde her ailede ortaya çıkabilmektedir ve hem kadınları hem de erkekleri etkilemektedir. Ancak babadan herhangi bir mutasyon çocuklara aktarılmaz. Bazen de tamamen ailede olmadığı halde mtDNA’daki mutasyonlar kendiliğinden oluşabilir.

Nükleer DNA’da mutasyonlara sahip etkilenen az sayıdaki bireylerde Leigh sendromu, X kromozomuna bağlı resesif bir modelde kalıtılır. Erkekler sadece bir X kromozomuna sahip oldukları için her hücrede genin değiştirilmiş bir kopyası duruma neden olmak yeterlidir. Kadınların bu genin değiştirilmiş iki kopyasının sahip olma olasılığı düşük olduğundan, erkekler X’e bağlı resesif bozukluklarından kadınlardan çok daha sık etkilenir. X e bağlı kalıtımın bir özelliği, babaların X’e bağlı özellikleri oğullarına geçirememesidir.

Genetik Nedenleri

 Leigh sendromuna 75 farklı genden birindeki mutasyonlar neden olabilmektedir. İnsanlarda genlerin çoğu hücre çekirdeğindeki DNA’da bulunur ve nükleer DNA adını alır. Leigh sendromuna sahip çoğu kişinin nükleer DNA’sı bir mutasyona sahipken yaklaşık olarak %20’sinde mtDNA (mitokondriyal DNA)da bir mutasyon bulunmaktadır.

  Leigh sendromunda en sık mutasyona uğramış genlerden biri SURF1’dir. Nükleer DNA’da bulunan bu gen, COX protein kompleksini birleştirmeye yardımcı olan bir protein yapmak için talimatlar sağlamaktadır. SURF1’deki mutasyonlar gen tipik olarak hücrelerde parçalanan anormal derecede kısa bir SURF1 proteinine yol açar ve bu da fonksiyonel olarak SURF1 proteinin yokluğuyla sonuçlanmaktadır. Bu proteinin kaybı mitokondriyal enerji üretimini bozmakta olan normal COX komplekslerinin oluşumunu azaltmaktadır.

 Leigh sendromluyla ilişkili diğer mtDNA mutasyonları, diğer oksidatif fosforilasyon protein komplekslerinin aktivitesini azaltarak veya mitokondriyal enerji üretimini bozan mitokondriyal proteinlerin oluşmumunun azalmasına yol açarlar.

Kesin mekanizma net olmamakla beraber araştırmacılar, bozulmuş oksidatif fosforilasyonun hücrede mevcut enerjinin azalması nedeniyle hücre ölümüne yol açabileceğine inanıyorlar. Beyin, kaslar ve kalp gibi büyük miktarda enerji gerektiren bazı dokular, hücresel enerjideki düşüşlere özellikle duyarlı görünmektedir. Beyindeki hücre ölümü muhtemelen Leigh sendromunda görülen ve durumun belirti ve semptomlarına katkıda bulunan karakteristik lezyonlara neden olur. Diğer hassas dokulardaki hücre ölümü de Leigh sendromunun özelliklerine katkıda bulunabilmektedir.

6 Beğen

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir